Con la Real Ordenanza de Intendentes de 1784 se suprimió el Corregimiento de San Miguel y Piura pasó a ser uno de los partidos más prósperos de la Intendencia de Trujillo, gobernado por un subdelegado. El censo de Gil de Taboada (1790–1795) y las crónicas del obispo Martínez Compañón retratan una sociedad mestiza dominante, con comunidades indígenas en Catacaos y Sechura, población afroperuana urbana y élites criollas terratenientes como los Seminario, Fernald y Velásquez de Tineo.

El 13 de noviembre de 1741, en plena Guerra del Asiento, una escuadra británica comandada por el comodoro George Anson tomó por sorpresa el puerto de Paita, saqueó el muelle y prendió fuego a la población y los templos. Los marinos profanaron la capilla mercedaria y Anson asestó una estocada a la efigie de Nuestra Señora de las Mercedes, cuya hendidura aún se conserva; la imagen varó indemne en la orilla al día siguiente. El suceso consolidó su devoción y siglos después fue declarada Patrona de las Armas del Perú.

Sin vetas minerales, la economía piurana virreinal giró en torno a los algarrobales para la cría de cabras y sus derivados, como estudió Susana Aldana Rivera. En las «tinas de jabón» y curtiembres del norte de la ciudad —primer polígono industrial de Piura— se fundía el sebo y se procesaba el cuero caprino en afamados «cordobanes». El jabón abasteció Huancavelica y Potosí, y los cordobanes se remitían al Callao y Panamá por cabotaje.

El 11 de noviembre de 1587 el virrey Conde del Villar ordenó el traslado definitivo a la cuenca baja del río Piura; el capitán Juan de Cadalso Salazar eligió el paraje boscoso de El Chilcal, en Tacalá. La fundación formal se consumó el 15 de agosto de 1588 con el reparto de solemne de solares y constitución del cabildo, conservándose el acta notarial original. El sitio ofrecía agua dulce abundante, suelos aluviales, microclima atemperado por algarrobos y resguardo frente al mar: es la Piura actual.

Hacia 1572–1578 la población se estableció en la bahía de Paita para beneficiarse del comercio marítimo con Panamá. El emplazamiento carecía de agua dulce, que debía traerse en balsas desde Colán o el Chira, y era extremadamente vulnerable: Francis Drake lo asedió en 1579 y en 1587 Thomas Cavendish desembarcó con artillería, saqueó los almacenes fiscales y redujo a cenizas las viviendas e iglesias de madera y caña, forzando la evacuación total.

Hacia fines de 1534, por orden de Diego de Almagro ratificada por Pizarro, la villa se reubicó en el Alto Piura, en el paraje Monte de los Padres, junto a las tierras del cacique Señor de Piura (actual distrito de La Matanza). Allí floreció cuatro décadas con cuadrícula regular, Plaza Mayor e Iglesia Mayor, según revelaron las excavaciones de la Universidad de Piura y la Politécnica de Madrid. Hacia 1570 el colapso de las napas freáticas, las fluctuaciones climáticas y el «mal de ojos» hicieron insostenible el asiento.

En su tercera expedición, Francisco Pizarro estableció un campamento en el valle del Chira y fundó la primera urbe europea del Pacífico suramericano en la aldea tallán de Tangarará. La historiografía debate su fecha —Maticorena propuso el 15 de julio y Del Busto el 15 de agosto de 1532, fecha adoptada oficialmente— por la desaparición del acta primigenia. Pizarro repartió solares, clavó el rollo de justicia, instituyó el primer cabildo y dejó como teniente de gobernador a Sebastián de Benalcázar. El sitio resultó insalubre: malaria, calor y hostilidad indígena forzaron su abandono.